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    Desarrollo y ensayos de la vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 (124)
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    Replicones de ARN del genoma del virus, ADN recombinante, o virus recombinante de la vacuna de la viruela, son solo algunos de los vectores elegidos para desarrollar una vacuna española que, aparte de hacer frente a la gran contingencia sanitaria de este siglo y definir el estatus científico del país, también aportará seguridad estratégica al país.

    Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), hay consignadas en el mundo 169 investigaciones en curso para obtener una vacuna segura y eficaz contra el virus SARS-CoV-2. La mayoría de ellas, 139, se halla en fase preclínica y 30 de ellas ya se encuentran en alguna de las fases de ensayos clínicos con seres humanos.

    Con más de 23 millones de personas infectadas en todo el globo y alrededor de 800.000 víctimas mortales, diversos laboratorios del mundo están inmersos en la creación de una vacuna eficaz contra el COVID-19, producto en el que algunos países no han escatimado medios y recursos. En España, donde el apoyo público y privado a las investigaciones no puede compararse al vertido en otros países como EEUU o Reino Unido, figuran reputados científicos de prestigio internacional cuya máxima es no precipitarse, pues no arriesgarán la seguridad y eficacia de sus prototipos con motivo de una celeridad que no priman.

    El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) coordina varios de los trabajos españoles, como es el caso de las investigaciones en curso en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) o el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB). El Instituto de Salud Carlos III también ha adjudicado proyectos de investigación, como el que ocupa a un laboratorio del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA). En total hay 12 investigaciones españolas en activo.

    Sin prisas, hay científicos de vanguardia

    La opinión pública, profana en esta materia, se ve sin embargo bombardeada con las noticias acerca de la especie de carrera que parecen disputar diversos laboratorios de ambos lados del océano Atlántico.

    La celeridad en la consecución de resultados parece ser el rasgo distintivo de los trabajos de Moderna (EEUU), AstraZeneca-Universidad de Oxford (Reino Unido), CanSino y Sinopharma (China), Instituto Gamaleya (Rusia) o el proyecto germano-estadounidense de BioNTech-Pfizer. Un vistazo al estado de las investigaciones en España basta para constatar que no van tan adelantadas. Pero esto no significa que sus prototipos de vacuna no tengan buenas perspectivas. Ni mucho menos. En realidad, España cuenta con algunos de los mayores expertos mundiales en coronavirus. Como el virólogo Luis Enjuanes, del CNB, cuya paciencia y tesón están respaldados por una trayectoria que pocos en el mundo pueden igualar:

    "Llevamos 35 años trabajando con coronavirus", declara a Sputnik el profesor Enjuanes. "Fuimos el primer laboratorio del mundo en obtener un sistema de ingeniería genética para reproducir un virus sintético y poder manipularlo genéticamente".

    Sin citar nombres, este científico asegura que "muchos de estos laboratorios que están haciendo vacunas han trabajado con coronavirus solamente seis meses". No obstante, el equipo liderado por Mariano Esteban, también en el CNB, procederá a la fase de ensayos clínicos con humanos antes de finales de 2020.

    Otro proyecto, el que encabeza el profesor Vicente Larraga en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), además, tiene ya suscritos acuerdos con empresas biotecnológicas para su futura producción. Y en el INIA, Rafael Blasco afirma disponer de un buen laboratorio. "Tenemos una buena plataforma de investigación y sistemas optimizados para obtener los virus recombinantes", declara a Sputnik. "Hacemos lo que sabemos hacer y estamos en la vanguardia mundial".

    El porqué de cada método: ADN recombinante

    La investigación del equipo de Vicente Larraga utiliza el método de ADN recombinante, al cual acude por tener mucha experiencia acumulada en la creación de este tipo de vacunas.

    "De hecho", recuerda Larraga a Sputnik, "hemos desarrollado una vacuna de este tipo frente a la leishmaniasis [enfermedad parasitaria que afecta a los perros] que se encuentra en fase de aprobación por la Agencia Europea del Medicamento".

    El profesor Larraga describe el producto de su investigación como "un vehículo sintético que no presenta los problemas de los virus modificados, que son organismos genéticamente modificados (GMO) y requieren, por ejemplo, de estudios en macacos para asegurar su inocuidad". Una de las ventajas es que con este método se pueden crear "vacunas muy resistentes", pues, a diferencia de otras, no necesitan mantener la cadena de frío. "Y eso es muy importante cuando hay que vacunar en zonas sin electricidad ni neveras", señala.

    Replicones de ARN para conjugar eficacia y seguridad

    Por su parte, Luis Enjuanes lidera junto a Isabel Sola un equipo en el CNB que trabaja con replicones de ARN de genoma del virus SARS-CoV-2. "El replicón ARN es una molécula derivada del ácido nucleico del virus, que se obtiene por deleción de genes [tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético]", explica.

    "Hay que conocer las propiedades de los genes del virus para saber cuáles hay que eliminar para atenuar el posible escape del virus y, lo que es más importante, para que deje de ser un virus al pasar de una célula a otra. Esta es la razón que nos ha llevado a elegir este tipo de tecnología", explica este veterano científico, subrayando que este método conjuga seguridad y eficacia. "Si uno basa una vacuna en un antígeno que no se amplifica, esa vacuna normalmente tiene una potencia baja y la respuesta que induce es de corta duración. Si se amplifica, tiene una gran ventaja, pero puede ser insegura si no le ponemos límite a la replicación y diseminación del virus que utilicemos para inmunizar", señala.

    El resultado, abunda Luis Enjuanes en su explicación, "es una vacuna derivada del propio virus, que codifica más de una de sus proteínas, con lo cual puede inducir una inmunidad polivalente derivada de los anticuerpos y los linfocitos T, que ha inducido cada una de las proteínas que ponemos".

    "Esto en teoría es muy bueno, se amplifica, y podemos hacer que se amplifique en el tracto respiratorio, en los pulmones, porque es ahí donde hay que inducir la inmunidad", recuerda Enjuanes.
    Virus recombinante de la vacuna de la viruela

    En el INIA, el profesor Rafael Blasco trabaja en un derivado de la vacuna de la viruela, "una vacuna con la que se tiene enorme experiencia", afirma.

    "La variante que estamos usando, llamada MVA, está mucho más atenuada que las cepas clásicas de la vacuna, y tiene un registro de seguridad muy alto. Creemos que esa es una ventaja sustancial respecto a otros sistemas menos maduros", explica Blasco, cuyo laboratorio ha desarrollado sistemas de modificación genética del virus "que nos pueden permitir ensayar varias configuraciones de la vacuna, en las que se insertan diferentes genes del SARS-CoV-2 y que queremos ensayar en animales de laboratorio".

    No obstante, este científico subraya que el objetivo inicial de su laboratorio es "ofrecer un candidato vacunal". No plantea designar qué método es el más idóneo. "Eso no se improvisa", recalca. "Nosotros hacemos lo que somos expertos en hacer. La pandemia nos ha pillado a todos por sorpresa, y aportamos lo que mejor sabemos hacer, pero la ciencia no se improvisa".

    "No es que ahora me interese sacar una vacuna y que todo el mundo se ponga a hacerla. No es así. Ahora se va a notar qué países tienen una ciencia sólida", concluye.
    Proyectos similares

    La investigación más avanzada de todas tiene lugar en el CNB y es muy parecida a la anterior, pues se trabaja sobre una variante del virus atenuado de la viruela. La dirige el doctor Mariano Esteban desde enero, luego de que las autoridades sanitarias chinas dieran a conocer la secuencia genética del virus SARS-CoV-2.

    Su plataforma de investigación está basada en la misma variante atenuada de la vacuna utilizada para erradicar la viruela (MVA), a la que incorpora genes codificantes de proteínas del virus SARS-CoV-2 para inducir una respuesta inmunitaria amplia y duradera mediante anticuerpos y linfocitos T. Tras los ensayos con ratones humanizados durante el verano, Esteban podría iniciar los primeros ensayos clínicos de fase I (con varios grupos de personas) hacia diciembre de 2020.

    Al respecto de estas investigaciones, su colega Luis Enjuanes explica que "van más rápido porque utilizan un vector viral que ya está caracterizado y del que se conocen sus propiedades". "Esteban ya lo ha utilizado seis o siete veces. Lo que hace es clonar e introducir [en la estructura que ya tienen] el gen que expresa una proteína que induce anticuerpos neutralizantes". Los resultados obtenidos hasta ahora indican que puede ofrecer una alta protección frente al SARS-CoV-2.

    "Van más adelantados y con la ventaja de que las normas de seguridad ya las tienen aprobadas, porque se han utilizado otras veces. Simplificando mucho, pueden llevar un año de ventaja".

    Los plazos y la rapidez

    La cuestión de la celeridad no puede pasar por alto algunos aspectos técnicos, como el visto bueno de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Vicente Larraga estima que, si todo discurre según lo previsto, este organismo podrá dar permiso a su investigación para pasar a las fases clínicas "a finales de 2020".

    "Tenemos previsto realizar esos ensayos a lo largo del otoño", afirma Rafael Blasco. "A partir de ahí es difícil hacer previsiones, ya que hay que valorar cuidadosamente el resultado de esos ensayos antes de dar los siguientes pasos". Este científico advierte del carácter "imponderable" respecto a la cuestión del paso de fases. "Escapa a mi control. Creo que tengo una plataforma muy buena, pero solo somos parte de una cadena", confiesa.

    "Nosotros vamos más retrasados", confirma por su parte el doctor Luis Enjuanes. "Empezaremos los ensayos preclínicos a finales de este año y en 2021 comenzaremos con humanos, son varios meses de retraso respecto a otros grupos de investigación".

    La perspectiva española en el contexto mundial

    "No hay ningún grupo en el mundo que haya completado los ensayos clínicos de fase III, con un alto número de personas", advierte Enjuanes. "La vacuna de Oxford planea tener 300 millones de dosis el año que viene. Es decir, las dosis que preparen este año son las que se necesitan para la fase clínica III".

    La complicación de la fase III es extrema, pues resulta muy cara, necesita de un seguimiento continuo y finalmente de una evaluación rigurosa de datos. Surge el debate de si el acortamiento de plazos está justificado en el contexto de urgencia que suscita una pandemia global. "Yo creo que existe un buen nivel de concienciación respecto a la necesidad de acelerar la llegada de las vacunas al mercado", explica Rafael Blasco. "Sin embargo, el desarrollo de las fases clínicas no puede ser acortado más allá de unos límites porque puede comprometerse la seguridad". Y advierte:

    "Porque los efectos adversos pueden tardar en aparecer, incluso en algunas vacunas se han detectado problemas que aparecen después del contacto con el patógeno. Ver estas reacciones requiere ensayos clínicos con muchos pacientes y extendidos en el tiempo".

    El riesgo de las prisas

    "Esta carrera está originando comportamientos no habituales entre los científicos que trabajamos en el desarrollo de vacunas", admite Vicente Larraga.

    "El paso de una fase a otra se ha basado tradicionalmente en el principio de prudencia. Las fases I y II duraban entre uno y dos años, pero ahora se están haciendo en unos pocos meses", señala.

    "Realizar fases tan cortas puede tener algún efecto no deseado", explica este científico, quien piensa que la financiación ayuda, "pero lo principal es el deseo de ganar la carrera, por prestigio, dinero u otra razón".

    En su caso, la vacuna de su equipo puede ganar entre cuatro y seis meses porque su proyecto ya tiene terminado el proceso de escalado. "El escalado es el establecimiento de las condiciones que permiten pasar de las condiciones de obtención en el laboratorio a la producción industrial. Por ejemplo, de 200 ml de volumen de cultivo del laboratorio, a 6.000 litros en la fábrica". "Y no es un proceso trivial en absoluto, pues requiere un cálculo muy preciso de las condiciones de fabricación (cultivo, purificación, etc.) Pero tenerlo ya hecho acortará los plazos, sin duda", señala.

    El profesor Vicente Larraga, virólogo del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC)
    Vicente Larraga, virólogo del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC)
    Sobre la vacuna rusa

    El Instituto Gamaleya de Moscú procedió recientemente a hacer una precertificación de la vacuna Sputnik V. En teoría, es la primera de esta carrera. Al respecto, los investigadores españoles consultados se abstienen de realizar comentarios, al carecer de datos e información sobre sus características.

    Luis Enjuanes tampoco dispone de datos, "aunque de la vacuna china se ha publicado algún dato más". "Son los que han tenido más pacientes, así que ahí pudieron adelantar bastante. La norteamericana [Moderna] y la alemana [BioNTech-Pfizer] han ido publicando todo, pero ninguna ha demostrado todavía que la vacuna protege en humanos. Enjuanes afirma que los resultados con macacos son "esperanzadores", pero está seguro de que su nivel de protección no será muy elevado, "aunque sí aceptable". "Y ya se sabe que tienen efectos secundarios, aunque no importantes; la vacuna de Oxford se administra con paracetamol".

    Precios Vs. Costes

    En los últimos días se ha avanzado el posible precio al que se distribuirían las vacunas de los proyectos que lideran actualmente la investigación en el mundo. Existe una disparidad de cifras, desde los apenas tres euros estimados por la de AstraZeneca-Oxford, a los más de 100 dólares de la de Sinopharm, pasando por los 30-40 dólares de la estadounidense Moderna.

    "Los precios de las vacunas se calculan basándose en los gastos de inversión, en las amortizaciones y en el número de posibles beneficiarios", explica Vicente Larraga. "No depende de los científicos, sino de los responsables de las industrias. Pero el precio de estas vacunas puede cobrarse en dinero, prestigio o influencia política. Depende de quien lo ponga", concluye.

    Luis Enjuanes piensa que es pronto para hablar de un precio para su vacuna, aunque será "un precio estándar". "Somos el CSIC, pero Univercells no tiene previsto ganar dinero, la prioridad es dar un servicio a la sociedad", afirma. "El precio depende de las formas de producción. Hay varias vacunas basadas en adenovirus [la rusa, la china y la británica] y pueden ser muy baratas, también las basadas en el virus de la viruela. Las basadas en ácidos nucleicos, de tipo ARN, pueden ser más caras. Pero no son números definitivos, están avanzados por las empresas".

    "El descubrimiento cuesta X, el escalado 10X y la comercialización 100X.  Para nosotros, el descubrimiento, el truth of principle ―la parte en que somos expertos y para la que tenemos los medios optimizados―, es la que menos cuesta. La experimentación con macacos tampoco es un problema, aunque su menor disponibilidad puede generar cuellos de botella", declara.

    Financiación y subvenciones

    Hay un aspecto que relativiza el coste y el precio final: la subvención y financiación. Según Enjuanes, EEUU ha invertido cerca de 2.000 millones de dólares en el proyecto del laboratorio de Moderna. Y en Oxford no se quedan atrás. Los proyectos españoles han recibido una financiación inicial de 8 millones de euros por parte del Ministerio de Ciencia e Innovación, así como aportaciones privadas.

    "Pero el factor de la calidad todavía está por demostrar. Las compañías se tendrán que atener a sus competidores, al mercado y a la calidad de sus vacunas. Si no explicas cuánto dinero te han anticipado, el número que te llega [sobre el coste y posterior posible precio] no es el real", explica. Enjuanes detalla que para el desarrollo y fabricación de vacunas, el CSIC y el Ministerio de Ciencia "han establecido un consorcio donde entran empresas nacionales y extranjeras". Hay empresas gallegas y de cerca de Bruselas, con experiencia para fabricar los cultivos, Univercells, por ejemplo".

    En este sentido, el proyecto de Mariano Esteban ya está colaborando con el grupo Zendal a través de sus filiales en Galicia, Biofabri y CZ Vaccines. "Y la farmacéutica Grifols también tiene mucha experiencia en el planteamiento de los ensayos clínicos", concluye este virólogo de talla mundial.

    Tema:
    Desarrollo y ensayos de la vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 (124)
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