La primera renuncia en el equipo del mandatario se dio en mayo de 2019. El entonces director del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Germán Martínez Cázares, dimitió tras señalar que funcionarios de la Secretaría de Hacienda intervenían en las finanzas de su dependencia.
También en mayo, la secretaria de Medio Ambiente y Recursos Naturales (Semarnat), Josefa González Blanco, dejó su cargo. En su caso, la dimisión respondió a la polémica generada tras un incidente con una aerolínea, la cual acusó que debió retrasar un vuelo comercial hacia Mexicali por orden de la funcionaria. En lugar de González Blanco, López Obrador designó al investigador de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Víctor Manuel Toledo.
En junio de 2019, el titular del Instituto Nacional de Migración (INM), Tonatiuh Guillén López, presentó su renuncia. Aunque no se ventilaron las razones de esta decisión, semanas antes de este hecho el Gobierno mexicano anunció que había acordado con Estados Unidos implementar medidas para frenar la migración desde Centroamérica, lo cual incluyó el despliegue de la Guardia Nacional en la frontera compartida por ambos países.
Semanas más tarde se anunció la salida del secretario de Hacienda y Crédito Público (SHCP), Carlos Urzúa. Su renuncia fue dada a conocer en julio de 2019 a través de una carta difundida en su cuenta de Twitter, donde acusó que el Gobierno imponía a funcionarios sin experiencia, lo cual explicaba que la actual administración tomara decisiones de política pública sin suficiente sustento. El mismo día, Andrés Manuel López Obrador anunció que el economista Arturo Herrera tomaría el cargo.
A finales de 2019, la presidencia de México anunció la salida de Margarita Ríos-Farjat de la dirección del Servicio de Administración Tributaria (SAT). La funcionaria había sido elegida ministra de la Suprema Corte de Justicia de la Nación (SCJN), por lo que su lugar en el gabinete fue tomado por Raquel Buenrostro Sánchez, quien era titular de la Oficialía Mayor de la SHCP.
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— Sputnik Mundo (@SputnikMundo) August 18, 2020
También en el SAT, el encargado de la Administración General de Aduanas, Ricardo Ahued Bardahuil, presentó su renuncia tras expresar su intención de reincorporarse a su puesto como senador. Ahued ocupó el cargo apenas 10 meses, tras ser nombrado en mayo de 2019 en sustitución de Ricardo Peralta, quien ocupó la vacante en Gobernación dejada por Zoé Robledo. Horacio Duarte Olivares fue nombrado en Aduanas, dejando atrás su puesto como coordinador del programa gubernamental Jóvenes Construyendo el Futuro.
En junio de 2020 se suscitó otra renuncia polémica. En este caso, se trató de la directora de Consejo Nacional para Prevenir la Discriminación (Conapred), Mónica Maccise, quien fue criticada por Beatriz Gutiérrez Müller, escritora y esposa del presidente López Obrador, tras anunciar la celebración de un foro sobre racismo en el que participaría el comediante Chumel Torres.
A finales de julio, se ventiló la renuncia del secretario de Comunicaciones y Transportes (SCT), Javier Jiménez Espriú. En ese momento, se mencionó que habría dejado el cargo tras expresar su desacuerdo con la decisión del presidente de entregar a las Fuerzas Armadas el control administrativo sobre los puertos y aduanas del país, que estaban a cargo de su dependencia.
Aunque nunca se ventiló públicamente esa causa, al presentar como relevo al ingeniero Jorge Arganis Díaz Leal, López Obrador comentó que había aceptado la renuncia de Jiménez Espriú a causa de una discrepancia entre ambos.
En agosto se filtró un audio a la prensa mexicana en donde se escuchaba a Toledo criticando las contradicciones presentes en el proyecto de la actual administración. Del mismo modo, señalaba varias diferencias con algunos de los miembros del gabinete de López Obrador, en particular con aquellos que parecen oponerse a la implementación de políticas a favor del medio ambiente.
Tras darse a conocer la renuncia, el diario La Jornada publicó informes de que unos desconocidos irrumpieron en la casa del extitular de la Semarnat. Según la publicación, los intrusos robaron documentos del lugar y vaciaron en la azotea costales del pesticida glifosato, cuyo uso en la agroindustria mexicana ha sido cuestionado por Toledo debido a los daños que provoca en la salud.
