En sus años de juventud, Nadezhda era muy atractiva, pero el hipertiroidismo —la afectación de las glándulas tiroides— la privó de la belleza. Una de las consecuencias de esta enfermedad son los ojos saltones y en aquel entonces no había métodos eficaces de combatir este mal, que destruyó la vida de Krúpskaya.
En 1896, Vladímir Uliánov propuso matrimonio a Nadezhda, cuando ambos se encontraban en la cárcel por ser miembros de la 'Unión de la lucha por la liberación de la clase obrera', creada por Vladímir.
En los primeros años de su relación matrimonial, planeaban tener hijos. Pero el progreso de la enfermedad de Nadezhda la privó de la oportunidad de ser madre. Cuando Krúpskaya supo que no tendría hijos, se dedicó totalmente a la actividad política y se convirtió en la principal y más fiable asistente de su marido.
Le acompañaba en sus distintos exilios y analizaba una enorme cantidad de materiales y correspondencia que recibía el líder del socialismo internacional, mientras que al mismo tiempo escribía sus propios artículos. Mientras tanto, su salud iba deteriorándose, y su aspecto era cada vez peor. Fueron unos tiempos muy duros para Nadezhda.
Krúpskaya era una mujer inteligente, pragmática y muy consciente de que su marido podría interesarse por otras mujeres. Y, finalmente, así sucedió. Vladímir empezó una relación con otra compañera política, Inessa Armand. Estas relaciones continuaron incluso después de que en 1917, Lenin se convirtiera en el líder del nuevo Estado soviético.
A pesar de que Nadezhda sufría mucho y le ofreció el divorcio, su marido decidió no dejarla.
Un año más tarde, el líder soviético enfermó gravemente y quedó parcialmente paralizado. Nadezhda hizo todo lo posible para devolver a la vida al líder de la revolución: le enseñó a leer, hablar y escribir. Parecía increíble, pero gracias a sus esfuerzos, Lenin fue capaz de volver a la vida activa, sin embargo, poco después sufrió otro ataque del que ya no pudo recuperarse.
En 1924, cuando murió Lenin, el trabajo se convirtió en lo único que dio sentido a la vida de Nadezhda. Sin embargo, en la URSS no la percibían como una mujer inteligente, talentosa y autosuficiente, sino exclusivamente como 'la esposa de Lenin'.
Hacia el final de su vida, Nadezhda echaba de menos la felicidad familiar y por eso le encantaba pasar su tiempo con la hija de Inessa Armand —su antigua rival—.
Más tarde, algunos acusaron a Stalin de la muerte de Krúpskaya, diciendo que el pastel estaba envenenado. Pero, en realidad, Nadezhda no comió aquel dulce.
Apenas unas horas después de la fiesta, Krúpskaya se sintió mal. Los médicos le diagnosticaron una apendicitis aguda, que se convirtió en una peritonitis. A pesar de la rápida intervención, no consiguieron salvarle la vida y Nadezhda fue enterrada en un nicho de la pared del Kremlin de Moscú.
